Câu chuyện lấy bối cảnh năm 2170 tại nơi từng là New Mexico. Nhân vật chính bị thương tỉnh dậy trong một hang động không nhớ được mình là ai. Nhân vật chính bắt đầu tìm kiếm những gợi ý về quá khứ của mình nhưng manh mối duy nhất có được là một tấm bùa hộ mệnh bí ẩn.[10]

Trên đường đi, nhân vật chính bắt gặp một nhóm Ghoul (người bị đột biến sống sót sau thảm họa hạt nhân) hành động như thể họ biết người chơi rồi sau cố gắng sát hại người chơi. Sau đó, người chơi tìm thấy một Ghoul đang hấp hối tên là Thomas nói rằng họ là bạn thân nhất của người chơi. Thomas tiết lộ với người chơi rằng họ là thành viên của Giáo phái Rebirth (Tái sinh), dưới sự dìu dắt của một kẻ được mệnh danh là Đấng Cứu Tinh (Saviour). Giáo phái này sở hữu nguyên một cỗ máy có khả năng biến Ghoul thành người bình thường. Vấn đề là để biến thành Ghoul một lần nữa cần ít nhất một người bình thường và người bị biến sau đó chết do quá trình phân hủy mô. Nhân vật chính, cùng với Đấng Cứu Tinh, là một trong những Ghoul đã biến thành nên điều đó có nghĩa là họ cũng sẽ chết. Trong căn cứ Rebirth, người chơi được phép chọn xem nên gia nhập giáo phái một lần nữa hay tiêu diệt giáo phái này luôn.

Nếu người chơi gia nhập giáo phái một lần nữa có thể giúp họ phá hủy cả thành phố Albuquerque, nhưng bù lại người chơi bỏ mạng trong trận chiến. Về sau này Rebirth nắm quyền thống trị toàn bộ khu vực, báo trước một cuộc xung đột với Cộng hòa Tân California.

Nếu người chơi phá hủy căn cứ của Rebirth, sau đó chấm dứt hy vọng trở lại bình thường của phe Ghoul, giáo phái này sẽ bị phá hủy và nhân vật chính đi đến vùng đất hoang cố tự sát để tránh cái chết từ từ do phân hủy mô.